Fettstoffwechselstörungen: Diagnose

Fettstoffwechselstörungen

Definition

Unterschiedliche Erkrankungen, die entweder mit einer Erhöhung des Gesamtcholesterins und/oder der Triglyzeride einhergehen, sowie auch Störungen mit verändertem Lipoproteinmuster. Prävalenz in der Gesamtbevölkerung ca. 15-20%; wichtigster Risikofaktor der (vor allem koronaren) Atherogenese.

Pathophysiologie

Fette werden im Blut in Form von Lipoproteinen transportiert. Hierbei handelt es sich um hochmolekulare, wasserlösliche Komplexe, bestehend aus Lipiden (Cholesterin, Triglyzeriden, Phospholipiden) und einem oder mehreren sog. Apolipoproteinen, die Lipide komplexieren können.
Lipoproteine werden in verschiedene Dichteklassen eingeteilt, die wiederum das Verhältnis von Lipiden zu Proteinen widerspiegeln, da das spezifische Gewicht von Lipiden deutlich unter jenem von Proteinen liegt.

Man unterscheidet vier Hauptdichteklassen:

Diagnostik

Routinediagnostik

nach 12-16-stündiger Nahrungskarenz: Bestimmung von Triglyzeriden (TG)
                                                    (Errechnung von LDL)
auch ohne Nahrungskarenz bestimmbar: Gesamtcholesterin
                                                    HDL-Cholesterin

Lp(a): einmalige Bestimmung ist ausreichend (ändert sich im Laufe des Lebens nicht signifikant)

Während die Cholesterin- und Triglyzeridbestimmung heute mit großer Genauigkeit durchgeführt werden kann, liegt der Schwankungsbereich der HDL-Bestimmung bei ca. 7%.

Da LDL-Cholesterin meist nach der Friedewaldformel berechnet wird, muss die Blutabnahme nach 12-stündiger Nüchternheit erfolgen. Grund dafür ist, dass in der Formel auch die Triglyzeride eingehen, die postprandial erheblich schwanken.

Friedewald-Formel: LDL = gesamt CHOL - (HDL + TG/5)
Falsche Werte bei erhöhten TG (>300 mg/dl)
Möglichkeit: direkte Bestimmung des LDL-Cholesterins nach Ultrazentrifugation oder Präzipitationsverfahren

Der Ausschluss einer sekundären Hyperlipidämie ist stets zu führen
(siehe sekundäre Hyperlipidämien).

Falsch niedrige LDL- und HDL-Cholesterinwerte finden sich unter einer hypokalorischen Kost (Nüchternheit, z.B. bei Vorbereitung auf gastrointestinale Untersuchungen), nach massiven Stresssituationen (Herzinfarkt, Schlaganfall, Unfall) und bei fieberhaften Erkrankungen. Erst ca. 4-6 Wochen nach dem Ereignis erreichen LDL- und HDL-Cholesterin wieder ihre tatsächliche Höhe.
Falsch hohe LDL-Cholesterinwerte finden sich bis zu 4 Wochen nach Rückbildung einer deutlichen Hypertriglyzeridämie.

Einteilung der Fettstoffwechselstörungen mit erhöhten Lipidwerten

Phänotypische Einteilungen

1) Einteilung entsprechend der Gesamtlipide

Diese Einteilung bezieht sich lediglich auf die Höhe der Gesamtlipide (Cholesterin und Triglyzeride), ohne die Verteilung auf die einzelnen Lipoproteinfraktionen zu berücksichtigen.

Für die tägliche Praxis werden die primären Fettstoffwechselstörungen in drei Gruppen klassifiziert:

I. isolierte Hypercholesterinämie (LDL-Cholesterin erhöht)
II. kombinierte (gemischte) Hyperlipidämie (LDL-Cholesterin und Triglyzeride erhöht)
III. isolierte Hypertriglyzeridämie (Triglyzeride erhöht)

2) Einteilung nach Fredrickson

Diese Einteilung hatte ihren Ursprung in der durch die Lipidelektrophorese bestimmten Lipoproteinfraktionen. Später wurde diese Einteilung auch beibehalten, als die Lipoproteinfraktionen durch andere Verfahren bestimmt werden konnten.

Ätiologische Einteilung

Einteilung entsprechend des gestörten Stoffwechselweges.

Diese Einteilung berücksichtigt die zugrunde liegenden pathophysiologischen Prozesse und ,soweit bekannt, die zugrunde liegende genetische Störung.

Hypertriglyzeridämien

Familiäre Hypertriglyzeridämie

Häufigkeit in der Bevölkerung 1:250. Die Triglyzeridkonzentration im Serum ist mäßig erhöht zwischen 200 und 500mg/dl, meist findet sich auch erniedrigtes HDL-Cholesterin.

Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom

Diese schwere Form der Hypertriglyzeridämie ist meist gekennzeichnet durch eine Vermehrung der VLDL und der Chylomikronen im Blut. Zugrunde liegt in der Regel eine familiäre Hypertriglyzeridämie oder eine familiär kombinierte Hyperlipidämie. Liegt die Triglyzeridkonzentration über 1.000mg/dl, so steigen sowohl Plasma- als auch Vollblutviskosität an. Da die Plasmaviskosität eine der Hauptdeterminanten der Mikrozirkulation ist, treten dadurch schwerwiegende Folgeerkrankungen (Chylomikronämie-Syndrom) auf, wie akute Pankreatitis, zerebrale Minderperfusion oder Angina pectoris.

Familiäre Dysbetalipoproteinämie

Hinweisend ist (bei Angaben in mg/dl) eine in gleichem Ausmaß erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridkonzentration (Quotient Cholesterin/Triglyzeride von 0,7-1,3), verursacht durch eine Anreicherung von Chylomikronen- und VLDL-Remnants im Plasma. Weiterführend ist die Lipoproteinelektrophorese (breite beta-Bande) oder die Bestimmung des Apolipoprotein-E-Phänotyps.

Familiäre kombinierte Hyperlipidämie (siehe Hypercholesterinämie)

Hypercholesterinämie

Familiäre Hypercholesterinämie, familiäres defektes Apolipoprotein B-100

Bei der familiären Hypercholesterinämie (FH) handelt es sich um eine monogene Stoffwechselerkrankung der Leber. Um den Cholesterinspiegel im Blut zu senken, bedarf es einer Wechselwirkung zwischen LDL, dem Haupttransporteur des Cholesterins im Blut, und dem LDL-Rezeptor auf den Hepatozyten. Voraussetzung für eine effektive Bindung des LDL an den Rezeptor ist die Kopplung des Apo B100 an das LDL. Bei Personen mit einer familiären Hypercholesterinämie sind zwei Formen zu unterscheiden:

• Patienten mit Mutationen im LDL-Rezeptor assoziiert mit einer Erhöhung des Cholesterinspiegels auf über 500 mg/dl
• Patienten mit Mutationen im Apo B100-Gen assoziiert mit einer mäßigen Erhöhung des Cholesterinspiegels

Es resultiert ein Anstieg an atherogenem LDL in Form einer Hyperlipoproteinämie vom Typ IIa. Die Phänotypen (LDL-Rezeptordefekt, Mutationen im Apo B100-Gen) sind klinisch mit der erhöhten LDL-Konzentration, trotz des unterschiedlichen Pathomechanismus, nicht unterscheidbar.
Bei heterozygoten Trägern von Mutationen im Apo B100-Gen führt dies zu Cholesterinwerten von 200-450mg/dl, bei homozygoten Merkmalsträgern sind Cholesterinwerte über 450mg/dl möglich.
Das Apo B100-Gen ist auf Chromosom 2p23-p24 lokalisiert. Die beiden häufigsten Mutationen des Apo B100-Gens sind ApoB Arg3500Gln (R3500Q) und ApoB Arg3531Cys (R3531C). Häufigkeit: R3500Q = 1:500, R3531C = 1:3.000.

Polygene Hypercholesterinämie

Häufigste Hypercholesterinämie in der täglichen Praxis. Geringe Veränderungen von verschiedenen Genen, die jeweils nur zu einer mäßigen Erhöhung der Serum-Cholesterinkonzentration führen würden, verursachen bei Vorhandensein von so genannten Manifestationsfaktoren eine u.U. stark ausgeprägte Erhöhung des LDL-Spiegels im Blut.

Manifestationsfaktoren sind:

• das Auftreten von Übergewicht
• die Entwicklung eines Diabetes mellitus
• eine zu fett- oder kalorienreiche Ernährung
• eine zu hohe Zufuhr an gesättigten Fettsäuren
• Schilddrüsenfunktionsstörungen
• bestimmte Medikamente

Etwa 70% der Hypercholesterinämien haben eine polygene Ursache. In der Familie kommt die koronare Herzkrankheit in der Regel nicht vor.
LDL-Cholesterin >190mg/dl

Apolipoprotein E-Polymorphismus

ApoE ist Bestandteil verschiedener Lipoproteine. Durch spezifische Interaktionen mit dem LDL-Rezeptor ist das Protein am Abbau der Remnants in der Leber beteiligt. Die Proteinisoform ApoE2 hat dabei eine erniedrigte Affinität für den LDL-Rezeptor.

Hyperlipoproteinämie ist in den meisten Fällen assoziiert mit dem Risikoallel ApoE2.
Über 90% der Patienten sind homozygot für E2. Umgekehrt entwickeln hingegen nur etwa 2% der ApoE2 homozygoten Personen den klinischen Phänotyp einer Hyperlipoproteinämie Typ III. Es wird daher angenommen, dass weitere genetische oder Umweltfaktoren an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind.

Familiäre kombinierte Hyperlipidämie

Typisch ist das Vorhandensein verschiedener Phänotypen einer Hyperlipidämie (isolierte Hypercholesterinämie, isolierte Hypertriglyzeridämie oder eine gleichzeitige Erhöhung der LDL-Cholesterin- und Triglyzeridkonzentration) innerhalb der Familie bei gleichzeitig positiver Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzkrankheit. Beim Patienten können die phänotypischen Ausprägungen wechseln (Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, kombinierte Hyperlipidämie).

Erbgang autosomal dominant
Häufigkeit: 1:100
Mäßige Erhöhung von LDL-Cholesterin bis 220mg/dl

Lipoprotein-(a)-Hyperlipoproteinämie

Das Lipoprotein (a) ist ein LDL-verwandtes Molekül mit zwei Wirkmechanismen: Es begünstigt die Entwicklung arteriosklerotischer Veränderungen der Gefäßwände. Außerdem beeinflusst Lipoprotein (a) die Blutgerinnung und fördert die Neigung zur Thrombosebildung. Lipoprotein (a) ist ein von allen anderen Lipidparametern unabhängiger Risikofaktor für Arteriosklerose. Der Lp (a)-Spiegel bleibt bei jedem Menschen ein Leben lang nahezu konstant, da Lp (a) in der Leber in fast immer der gleichen Menge produziert wird.

Die häufigsten Ursachen für sekundäre Hyperlipoproteinämien sind:

• Übergewicht
• Überernährung
• fettreiche und cholesterinreiche Ernährung
• hohe Zufuhr von gesättigten Fetten
• mangelnde Zufuhr von Ballaststoffen
• Stress
• mangelnde Bewegung
• Diabetes mellitus
• Niereninsuffizienz
• Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose)
• Medikamente (z.B. Diuretika wie Furosemid und Hydrochlorothiazid, Betablocker, Kortison, Interferon, Östrogene, Spironolacton, Tamoxifen)
• Sepsis
• M. Addison, M. Cushing
• Dysgammaglobulinämien

Risikostratifizierung

Abklärung manifester Atherosklerose:

Indikationen für hohes bzw. sehr hohes vaskuläres Risiko sind koronare Herzkrankheit (KHK), eine zerebrovaskuläre Erkrankung oder eine andere manifeste, extrakoronare Atherosklerose, Diabetes mellitus oder das Vorliegen einer Nephropathie.

Erhebung zusätzlicher Risikofaktoren:

Neben Störungen des Lipidstoffwechsels wird das kardiovaskuläre Risiko durch folgende "klassische" Risikomarker bzw. -faktoren beeinflusst:

• Alter (Männer: >45 Jahre; Frauen: >55 Jahre)
• positive Familienanamnese für prämature KHK (männliche erstgradig Verwandte <55 Jahre; weibliche erstgradig Verwandte <65 Jahre)
• Rauchen
• Hypertonie (RR >140/90mmHg oder antihypertensive Medikation)
• HDL-C <40mg/dl

Ein hoher HDL-C-Wert zählt als "negativer" Risikofaktor: Wird ein HDL-C von >60mg/dl gemessen, kann bei der Risikoabschätzung ein vorhandener positiver Risikofaktor abgezogen werden.

Risikoprojektion und -einordnung:

• Personen mit maximal einem klassischen Risikofaktor werden der niedrigsten Risikokategorie zugeordnet
• Bei Personen ohne manifeste Atherosklerose, jedoch mit 2 oder mehr Risikofaktoren wird eine Risikoabschätzung anhand der SCORE-Tabellen (alternativ: Framingham-Tabellen) vorgenommen. Ein Risiko von <5% (SCORE) bzw. <20 % (Framingham) weist auf ein mäßiges, 20 höhere Risiko-Schätzwerte auf ein hohes Risiko hin. Personen mit manifester koronarer, zerebraler oder peripherer Atherosklerose werden je nach Ausprägung der Gruppe mit hohem oder sehr hohem Risiko zugeordnet.

Risikomodifizierte Faktoren:

Folgende Hinweise auf subklinische Atherosklerose bzw. Endorganschäden rechtfertigen eine Zuordnung zur jeweils höheren Risikostrategie:

• Lp (a) >30 mg/dl
• hsCRP >3mg/l
• Hyperhomozysteinämie >12μmol/l
• Intima-Media-Dicke >800>μm
  
• Knöchel-Arm-Index <0,9
• koronarer Kalzium-Score >75. Perzentile
• linksventrikuläre Hypertrophie
• eingeschränkte Nierenfunktion: Mikroalbuminurie >30mg/Tag bzw. Albumin/Kreatinin-Verhältnis <30 oder glomeruläre Filtrationsrate (GFR) <50ml/min
• metabolisches Syndrom
• gestörte Glukosetoleranz

DRUCKEN SENDEN PDF EMPFEHLEN